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Orientador : Prof. Dr. Cassyano Januário CorrerDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 10/02/2015Inclui referências : f. [84-99]Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatosResumo: Antecedentes: A farmacoterapia antiobesidade ainda é alvo de amplo debate científico e político; não por acaso, já que há pouca confiabilidade tanto no âmbito dos estudos primários, quanto secundários, seja pelo reduzido tamanho amostral, elevada heterogeneidade e/ou baixa qualidade metodológica. Uma avaliação completa entre literatura existente sobre estudos primários e secundários é capaz de levantar recomendações para futuras pesquisas e também de fornecer resultados confiáveis relativos à eficácia e segurança. Objetivos: Avaliar a eficácia, segurança e relação risco-benefício de anfepramona (dietilpropiona), femproporex e mazindol. Métodos: Para isso revisão sistemática de estudos primários, seguida de metanálises diretas, de múltiplos tratamentos (MTC) e análise multicritério de risco-benefício foram conduzidas. Medline (via Pubmed), SCOPUS, Scielo e Directory of Open Access Journals foram pesquisadas desde a data de inserção até março de 2016. Modelo de efeitos randômicos foi escolhido para realização da metanálise direta e heterogeneidade foi avaliada pelo método do I2, associado ao valor de p. Para as comparações de múltiplos tratamentos, modelo de efeitos randômicos bayesiano foi utilizado, sendo fixado o placebo como comparador. Análises multicritério de risco-benefício utilizaram modelo de simulações de Monte Carlo, sendo realizadas segundo modelo estocástico. Resultados: De 739 publicações identificadas, 25 foram incluídas nas metanálises. A avaliação global da Cochrane resultou em 19 estudos com alto risco de viés e seis com risco incerto. Devido à falta de informação em estudos primários, metanálise direta só foi possível para avaliação de anfepramona, mazindol, comparados ao placebo. Anfepramona apresentou redução de peso corporal maior do que placebo tanto para tratamento de curta-duração (< 180 dias) diferença entre médias (DM) -1.281 kg (IC 95%: -1.538; -1.024), I2: 0.0% (p = 0.379), quanto para tratamentos de longa-duração (? 180 dias) DM de -6.518 kg (IC 95%: -8.419; -4.617), I2: 0.0% (p = 0.719). Apenas estudos de longa-duração reportaram eficácia segundo redução de circunferência abdominal, redução de 5% e 10% do peso corporal, confirmando a eficácia de anfepramona superior ao placebo. Mazindol apresentou redução de peso corporal superior ao placebo DM -1.721 kg (IC 95%: -2.164; -1.278), I2: 0.9% (p = 0.388) em tratamento de curta-duração. Desfechos metabólicos foram pobremente reportados, inviabilizando as metanálises. Segundo análise qualitativa, reações adversas graves foram identificadas apenas nos relatos de caso, em detrimento dos ensaios clínicos. MTC corroboram com metanálises diretas referentes à superioridade de eficácia para anfepramona em tratamento de longa-duração e anfepramona e mazindol em tratamentos de curta-duração. Análises de risco-benefício variaram a depender da duração do tratamento e do conjunto de desfechos escolhidos. Conclusões: Tanto pelo predomínio de alto risco de viés e ausência de desfechos importantes para a avaliação da terapia antiobesidade, os medicamentos avaliados não apresentaram evidências suficientes para confirmar sua eficácia para o tratamento da obesidade. No entanto, não foram identificados dados de segurança robustos que corroborem com sua retirada do mercado. Ensaios clínicos randomizados futuros poderiam realizar mais análises do tipo fármaco contra fármaco, com reporte dos desfechos mudança de circunferência abdominal, mudança de peso corporal, participantes com 5% e 10% de redução de peso e biomarcadores metabólicos (pressão arterial, lipídios e glicídios), ao longo de 3, 6, 9 e 12 meses. Palavras-chave: Obesidade; Perda de peso; Resultado do Tratamento; Prática Clínica Baseada em Evidências.Abstract: Background: Anti-obesity pharmacotherapy remains the main subject of disagreement among specialists, not only in the scientific field but also in the regulatory market. This is probably due to small sample size, high level of heterogeneity and low methodological quality. A thorough assessment of the existing literature (primary and secondary studies) can generate recommendations for future research and also provide reliable findings related to efficacy and safety. Objectives: To evaluate efficacy, safety and risk-benefit ratio of anfepramone (diethylpropion), femproporex and mazindol. Methods: We systematically reviewed primary studies and followed our review with direct meta-analysis, mixed treatment comparison (MTC), and multi-criteria benefit-risk assessment. Medline (via Pubmed), SCOPUS, Scielo and Directory of Open Access Journals were searched until Mar 2016. Random effect models were chosen to perform direct meta-analysis and heterogeneity was explored through I2 associated to p-value. For MTC, a random effect model was used, specifically fixed placebo as baseline treatment. Multi-criteria assessments were run through the Markov Chain Monte Carlo (stochastic model) method. Results: It was identified 739 publications, being 25 included in meta-analysis. The global evaluation of Cochrane resulted in 19 studies with high level of bias and six with uncertain risk. Due to lack of information in primary studies, direct meta-analysis was conducted only to diethylpropion and mazindol, both compared to placebo. Diethylpropion showed higher loss of weight compared to placebo in the short-term (< 180 days) mean difference (MD) -1.281 kg (CI 95%: -1.538; -1.024), I2: 0.0% (p = 0.379) and long-term (? 180 days) MD -6.518 kg (CI 95%: -8.419; -4.617), I2: 0.0% (p = 0.719). Only studies with long-term follow-up reported efficacy in terms of abdominal circumference and reductions of 5% and 10% of body weight. Their results corroborated diethylpropion efficacy greater than placebo. Mazindol showed a loss of weight greater than placebo MD -1.721 kg (CI 95%: -2.164; -1.278), I2: 0.9% (p = 0.388)) in the short term; metabolic outcomes were poorly described, preventing meta-analysis. According to qualitative assessment, major adverse reactions were reported only in case reports, not being described in clinical trials, what in turns presented only moderate and minor adverse reactions. MTC corroborated the direct meta-analysis concerning the superiority of efficacy for diethylpropion in long-term and diethylpropion and mazindol in short-term. Risk-benefit assessment results varied according to treatment duration and outcomes chosen. Conclusions: Considering the high level of risk of bias and absence of important outcomes for anti-obesity therapy assessment, there is not enough evidence to support the effectiveness of the drugs evaluated do not have enough evidence to support their effectiveness on the treatment of obesity. However, the data do not justify their withdrawal from the market. Future randomized clinical trials should explore comparisons among active drugs (head-to-head), reporting changes in abdominal circumference, body weight change, loss of 5 and 10% of body weight and also in metabolic biomarkers (blood pressure, lipids and glucose) throughout 3, 6, 9 and 12 months. Keywords: Obesity; Weight loss; Treatment Outcome; Evidence-Based Practice

Eficácia, efetividade, segurança e impacto orçamentário das terapias modificadoras da doença para esclerose múltipla recidivante-remitente

Orientadora: Profa. Dra. Astrid Wiens SouzaCoorientador: Prof. Dr. Fernando Fernandez-LlimósTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 22/11/2019Inclui referênciasResumo: No Brasil, estima-se que cerca de 20 mil pessoas convivam com a esclerose múltipla recidivante (EMR) ou recidivante-remitente (EMRR) e utilizem terapias modificadoras da doença (TMD) via Sistema Único de Saúde (SUS). Entretanto, o atual Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da EMRR é alvo de críticas por médicos e pacientes. Assim, os objetivos dos estudos foram identificar a relação de eficácia, efetividade, segurança e impacto orçamentário das TMD em EMR/EMRR para facilitar a priorização no SUS. Para isso, foram conduzidas revisões sistemáticas seguidas, sempre que possível, de meta-análises. As bases de dados PubMed, Scopus, ClinicalTrials foram buscadas, seguidas por busca manual. i) Eficácia e descontinuação por eventos adversos em TMD licenciadas para EMRR em estudos de médio prazo (em média 2 anos): as terapias mais eficazes para o desfecho taxa anualizada de surto (ARR) foram alentuzumabe, natalizumabe e ocrelizumabe em comparação com todas as outras terapias. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas entre essas três terapias; ii) Eficácia e descontinuação por eventos adversos em TMD licenciadas e não licenciadas para EMR em estudos de médio prazo (em média 2 anos): o estudo corroborou achados anteriores sobre superioridade de alentuzumabe, natalizumabe e ocrelizumabe frente às demais terapias, sendo identificado adicionalmente o potencial de siponimode, evobrutinibe e amiselimode em serem melhores terapias em termos de ARR. No entanto, amiselimode foi pior que placebo para descontinuação por eventos adversos, com demais terapias apresentando similaridade na comparação com placebo. Discrepâncias nas definições dos subgrupos reduzem a confiança das estimativas para pacientes com formas mais agressivas da doença. No entanto, análises sugerem que natalizumabe e cladribina sejam as terapias mais efetivas para pacientes com múltiplos surtos nos últimos anos; iii) Segurança das TMD para EMRR em estudos de médio prazo: 368 e 149 diferentes resultados de segurança foram relatados para pelo menos um estudo e dois estudos, respectivamente. A maioria das comparações mostrou risco semelhante de eventos de segurança para TMD e placebo para todos os desfechos analisados; iv) Eficácia, efetividade e descontinuação por eventos adversos em TMD para EMRR em estudos de longo prazo (> 3 anos): todos os estudos apresentaram riscos sérios ou críticos de viés, principalmente devido a fatores de confusão, seleção de pacientes e falta de dados. As ARR observadas nos estudos de longo prazo são inferiores a dos estudos de médio prazo para a maioria dos tratamentos; v) Análise de impacto orçamentário: o único cenário que mostrou potencial de economia para o SUS foi a ampliação de indicação de fumarato de dimetila para primeira linha. Assim, os estudos ora apresentados têm o potencial em contribuir com a literatura científica, bem como com a tomada de decisão quanto à alocação de recursos no âmbito do SUS, à medida que provê uma avaliação clínica abrangente e análise de impacto orçamentário otimizável. Registros PROSPERO CRD42017059120, CRD42018110830 e CRD42019123361.Abstract: In Brazil, it is estimated that around 20,000 people live with relapsing (RMS) or relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and use disease-modifying therapies (DMT) via the Unified Health System (SUS). However, the current RRMS Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines are criticized by physicians and patients. Thus, the objectives of the studies were to identify the relationship of efficacy, effectiveness, safety and budge impact of DMT on RMS/ RRMS to facilitate prioritization in the SUS. Systematic reviews were conducted followed, whenever possible, by meta-analyzes. The PubMed, Scopus, ClinicalTrials databases were searched, followed by manual searching. i) Efficacy and discontinuation due to adverse events in RRMS-licensed DMT in medium-term studies (mean 2 years): The most efficacious therapies for the annualized relapse rate (ARR) outcome were alemtuzumab, natalizumab and ocrelizumab compared with all other therapies. However, no significant differences were found between these three therapies; ii) Efficacy and discontinuation due to adverse events in DMT licensed and unlicensed for RMS in medium-term studies (mean 2 years): the study corroborated previous findings on superiority of alemtuzumab, natalizumab, and ocrelizumab over other therapies, and additionally identified siponimode, evobrutinib, and amiselimode potential to be better therapies, considering ARR. However, amiselimode was worse than the placebo for discontinuation due to adverse events, with other therapies showing similarity compared with placebo. Discrepancies in subgroup definitions reduce the confidence of estimates for patients with more aggressive forms of the disease. However, analysis suggests that natalizumab and cladribine are the most efficacious therapies for patients with multiple relapses in previous years; iii) Safety in DMT for RRMS in medium-term studies: 368 and 149 different safety outcomes were reported for at least one study and two studies, respectively. Most comparisons showed a similar risk of safety events for DMT and placebo for all evaluated outcomes; iv) Efficacy, effectiveness and discontinuation of adverse events in DMT for RRMS in long term studies (> 3 years): All studies presented serious or critical risk of bias, mainly due to confounding factors, patient selection and lack of data. ARR observed in long-term studies are lower than medium-term studies for most treatments; v) Budge impact analysis: the only scenario with potential savings for SUS was the broadening of dimethyl fumarate indication as first line treatment. Thus, the studies presented here have the potential to contribute to the scientific literature, as well as decision-making regarding resource allocation within the SUS, as it provides a comprehensive clinical evaluation of high methodological quality, and optimizable budget impact analysis. Records PROSPERO CRD42017059120, CRD42018110830, and CRD42019123361

Eficácia, efetividade, segurança e impacto orçamentário das terapias modificadoras da doença para esclerose múltipla recidivante-remitente

Orientadora: Profa. Dra. Astrid Wiens SouzaCoorientador: Prof. Dr. Fernando Fernandez-LlimósTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 22/11/2019Inclui referênciasResumo: No Brasil, estima-se que cerca de 20 mil pessoas convivam com a esclerose múltipla recidivante (EMR) ou recidivante-remitente (EMRR) e utilizem terapias modificadoras da doença (TMD) via Sistema Único de Saúde (SUS). Entretanto, o atual Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da EMRR é alvo de críticas por médicos e pacientes. Assim, os objetivos dos estudos foram identificar a relação de eficácia, efetividade, segurança e impacto orçamentário das TMD em EMR/EMRR para facilitar a priorização no SUS. Para isso, foram conduzidas revisões sistemáticas seguidas, sempre que possível, de meta-análises. As bases de dados PubMed, Scopus, ClinicalTrials foram buscadas, seguidas por busca manual. i) Eficácia e descontinuação por eventos adversos em TMD licenciadas para EMRR em estudos de médio prazo (em média 2 anos): as terapias mais eficazes para o desfecho taxa anualizada de surto (ARR) foram alentuzumabe, natalizumabe e ocrelizumabe em comparação com todas as outras terapias. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas entre essas três terapias; ii) Eficácia e descontinuação por eventos adversos em TMD licenciadas e não licenciadas para EMR em estudos de médio prazo (em média 2 anos): o estudo corroborou achados anteriores sobre superioridade de alentuzumabe, natalizumabe e ocrelizumabe frente às demais terapias, sendo identificado adicionalmente o potencial de siponimode, evobrutinibe e amiselimode em serem melhores terapias em termos de ARR. No entanto, amiselimode foi pior que placebo para descontinuação por eventos adversos, com demais terapias apresentando similaridade na comparação com placebo. Discrepâncias nas definições dos subgrupos reduzem a confiança das estimativas para pacientes com formas mais agressivas da doença. No entanto, análises sugerem que natalizumabe e cladribina sejam as terapias mais efetivas para pacientes com múltiplos surtos nos últimos anos; iii) Segurança das TMD para EMRR em estudos de médio prazo: 368 e 149 diferentes resultados de segurança foram relatados para pelo menos um estudo e dois estudos, respectivamente. A maioria das comparações mostrou risco semelhante de eventos de segurança para TMD e placebo para todos os desfechos analisados; iv) Eficácia, efetividade e descontinuação por eventos adversos em TMD para EMRR em estudos de longo prazo (> 3 anos): todos os estudos apresentaram riscos sérios ou críticos de viés, principalmente devido a fatores de confusão, seleção de pacientes e falta de dados. As ARR observadas nos estudos de longo prazo são inferiores a dos estudos de médio prazo para a maioria dos tratamentos; v) Análise de impacto orçamentário: o único cenário que mostrou potencial de economia para o SUS foi a ampliação de indicação de fumarato de dimetila para primeira linha. Assim, os estudos ora apresentados têm o potencial em contribuir com a literatura científica, bem como com a tomada de decisão quanto à alocação de recursos no âmbito do SUS, à medida que provê uma avaliação clínica abrangente e análise de impacto orçamentário otimizável. Registros PROSPERO CRD42017059120, CRD42018110830 e CRD42019123361.Abstract: In Brazil, it is estimated that around 20,000 people live with relapsing (RMS) or relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and use disease-modifying therapies (DMT) via the Unified Health System (SUS). However, the current RRMS Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines are criticized by physicians and patients. Thus, the objectives of the studies were to identify the relationship of efficacy, effectiveness, safety and budge impact of DMT on RMS/ RRMS to facilitate prioritization in the SUS. Systematic reviews were conducted followed, whenever possible, by meta-analyzes. The PubMed, Scopus, ClinicalTrials databases were searched, followed by manual searching. i) Efficacy and discontinuation due to adverse events in RRMS-licensed DMT in medium-term studies (mean 2 years): The most efficacious therapies for the annualized relapse rate (ARR) outcome were alemtuzumab, natalizumab and ocrelizumab compared with all other therapies. However, no significant differences were found between these three therapies; ii) Efficacy and discontinuation due to adverse events in DMT licensed and unlicensed for RMS in medium-term studies (mean 2 years): the study corroborated previous findings on superiority of alemtuzumab, natalizumab, and ocrelizumab over other therapies, and additionally identified siponimode, evobrutinib, and amiselimode potential to be better therapies, considering ARR. However, amiselimode was worse than the placebo for discontinuation due to adverse events, with other therapies showing similarity compared with placebo. Discrepancies in subgroup definitions reduce the confidence of estimates for patients with more aggressive forms of the disease. However, analysis suggests that natalizumab and cladribine are the most efficacious therapies for patients with multiple relapses in previous years; iii) Safety in DMT for RRMS in medium-term studies: 368 and 149 different safety outcomes were reported for at least one study and two studies, respectively. Most comparisons showed a similar risk of safety events for DMT and placebo for all evaluated outcomes; iv) Efficacy, effectiveness and discontinuation of adverse events in DMT for RRMS in long term studies (> 3 years): All studies presented serious or critical risk of bias, mainly due to confounding factors, patient selection and lack of data. ARR observed in long-term studies are lower than medium-term studies for most treatments; v) Budge impact analysis: the only scenario with potential savings for SUS was the broadening of dimethyl fumarate indication as first line treatment. Thus, the studies presented here have the potential to contribute to the scientific literature, as well as decision-making regarding resource allocation within the SUS, as it provides a comprehensive clinical evaluation of high methodological quality, and optimizable budget impact analysis. Records PROSPERO CRD42017059120, CRD42018110830, and CRD42019123361